药学学报  2014, Vol. 49 Issue (8): 1105-1110   PDF    
多药及毒素外排转运蛋白研究进展
杨媛媛, 马越鸣     
上海中医药大学中药学院, 上海 201203
摘要:多药及毒性化合物外排转运蛋白(MATEs) 在有机阳离子体内转运过程中发挥重要作用,涉及临床上多种常用药物和重要的内源性物质的最终排泄过程。本文对MATEs的发现、分型、基因编码及多态性、体内分布、底物及抑制剂的分类及研究方法等方面的研究进展进行综述,结合实例对研究意义进行分析。
关键词外排转运体     多药及毒性化合物外排转运蛋白     研究进展    
Progress in the study of multidrug and toxin extrusion proteins
YANG Yuan-yuan, MA Yue-ming     
College of Pharmacy, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
Abstract: Mammal multidrug and toxin extrusion proteins (MATEs) play an important role in the transport of organic cations in the body. MATEs mediate the final excretion step for multiple organic cation drug used clinically and important endogenous substances. This article reviews the discovery, type, gene coding and po-lymorphism, body distribution, classification of substrates and inhibitors and their research method of MATEs. The article also discusses the major research significance of MATEs with examples.
Key words: efflux transporter     mammal multidrug and toxin extrusion proteins     research progress    

机体组织如肠道、肝脏、肾脏、心脏和血脑屏障等生物膜表达的转运蛋白, 即药物转运体 (drug transporter) , 介导药物的跨膜转运, 影响药物的体内过程, 并可能影响药物的效应及毒性[1, 2, 3]。其中, 在肝脏和肾脏, 介导有机阳离子 (包括药物、毒物和内源性代谢产物) 转运的转运体包括位于肝细胞血窦面及肾小管基底膜上的有机阳离子转运体 (organic cation transporters,OCTs) 和肝细胞胆小管面及肾小管刷状缘膜上的多药及毒性化合物外排转运蛋白 (mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs)。MATEs能够将底物泵出细胞, 降低底物在肝/肾细胞内的浓度, 参与介导有机阳离子的最终排泄过程[4]

MATEs广泛分布于各种生物体中, 包括原核生物、植物和哺乳动物, 在哺乳动物体内的内源性的、药物及毒物的有机阳离子体内转运过程中发挥重要作用。作为药物转运体, 对于MATEs的研究仍处于初期, 但其重要性已引起关注。本文对MATEs的近年研究进展进行综述。

1 发现和分型

1998年, 在副溶血性弧菌和大肠埃希杆菌属中发现了能量依赖的多药外排系统[5]。该研究以大肠杆菌的突变体 (缺乏主要的多药外排系统) 作为宿主, 克隆了一个来自副溶血弧菌染色体DNA的假定为诺氟沙星外排蛋白基因, 发现诺氟沙星可以能量依赖的外排升高, 该蛋白不仅可升高诺氟沙星、环丙沙星的外排, 而且对于结构上不同的化合物如溴化乙锭、卡

那霉素、链霉素也可使外排升高。结果表明, 这是一个多药外排系统, 并命名为NorM。该研究还发现了一个来自大肠杆菌多药外排蛋白, 命名为YdhE。2005年,Otsuka等[4]发现了人源性的与NorM类似的多药/毒素外排蛋白, 命名为MATE1, 其主要表达在肝脏和肾脏, 参与介导有机阳离子的最终排泄过程。MATE介导转运的驱动力来自于反向的质子梯度, 通过H+交换外排有机阳离子, 为质子和钠离子梯度依赖型[6],MATEs被认为继发性主动转运。此后,MATE2、MATE2-K和MATE2-B也被发现[7]

MATE表达的基因位点已阐明[8],MATE1由可溶性载体47A1 (SLC47A1) 基因编码,MATE1含有570个氨基酸。MATE2由SLC47A2基因编码, 含有602个氨基酸,MATE2-K和MATE2-B分别含有566和219个氨基酸。SLC47A1SLC47A2共同位于染色体17p11.2, 包括17个外显子 (43~1708 bp SLC47A1; 43~619 bp SLC47A2) 和16个内含子, 分别跨越45.18 kb、38.32 kb。SLC47A2产生了两个功能亚型: MATE2和MATE2-K[9]

2 体内分布与基因多态性 2.1 体内分布

人类MATE1主要表达于肾脏和肝脏, 通过质子交换介导有机阳离子物质最终排泄; 在肾上腺、骨骼肌和其他组织也有表达[7, 10]。MATE2和MATE2-K主要表达于肾脏, 其中MATE2-K为肾脏特异性表达[9]; MATE2也在胎盘中表达[10, 11] (图 1)。

Figure 1 Organic cation transport systems in human kidney,liver and placenta

MATEs具有显著的种间差异[12], 在大鼠体内,MATE1 mRNA在肾和胎盘上表达, 在肝脏内不表 达[13]。在小鼠体内,MATE1 mRNA在肝、肾和心脏中高度表达, 而MATE2-K不表达[14]

2.2 基因多态性

SLC47A1SLC47A2基因上分别有超过980和900个单核苷酸多态性 (SNPs)[8, 15], 且分别有11和2个非同义单核苷酸多态性, 其中有的变异会影响MATEs的功能[6]。例如MATE1的G64D及V480M和MATE2-K的G211V突变可引起MATE转运功能完全丧失[16]; 在MATE1启动子区域的基因多态性 (rs72466470G>A) 可引起蛋白结合和转录活性的降低[17]。目前纯合子携带者还未发现, 大多数功能失调突变的等位基因频率低于5%, 较高频率的等位基因多态性为rs2252281T>C (23.1%~44.5%) 和rs2289669G>A (43%)。MATE基因的变异会影响底物的药动学和药效学[6]。如二甲双胍在临床治疗中出现的个体差异部分原因可能是由于SLC47A基因的变异引起[15]

然而, 目前关于MATEs的基因多态性研究有限, 有时结果会有矛盾, 对其他MATE底物药动学/药效学的影响需要进一步的研究确认。

3 底物研究进展 3.1 底物分类

MATE1和MATE2-K的底物为典型的有机阳离子, 包括临床常用的药物 (如二甲双胍、西咪替丁[18]、拉米夫定[19]等)、内源性物质(如硫胺素、肌酸酐等) 和实验工具药 (如四乙胺等), 见表 1。另外, 阴离子化合物例如雌酮和阿昔洛韦也是MATE1和MATE2-K的底物[18]。但是, 大多数的阴离子化合物并不是MATE1和MATE2-K的底物[6]。目前为止, 对于表征MATE底物/抑制剂的药效基团特征还没有被完全界定, 结合体外以及定量构效关系 (QSAR) 模型表明,MATE优先结合脂溶性和带正电荷的化合物[20, 21], 且MATE分子中存在不止一个结合位点。

Table 1 Substrates of MATEs[8, 19]. TEA: Tetraethylammonium; ASP+: 4-(4-(Dimethylamino)styryl)-N-methylpyridinium iodide; MPP+: 1-Methyl-4-phenylpyrinium; DAPI: 4’, 6-Diamidino-2-phenylindole
3.2 研究方法

① 转染细胞模型。将含有MATE基因片段的质粒导入细胞中, 使MATE基因高表达于细胞, 是验证药物是否为MATE转运体底物的常用实验技术。一般利用摄取转运体和外排转运体共同表 达的细胞制备的跨细胞转运模型进行考察。Sato等[22]利用双转染的MDCK-OCTs/MATEs的跨细胞转运模型, 考察了西咪替丁、TEA等典型底物摄取和跨细 胞转运情况。Müller等[19]通过单转染建立的HEK- OCT2、HEK-MATE1、HEK-MATE2-K、OCT2-MDCK及MATE1-MDCK细胞模型和双转染建立的MDCK- OCTs/MATEs模型研究证实: 抗病毒药物拉米夫定为OCT2、MATE1、MATE2-K底物, 如与3种转运体抑制剂联合用药会降低该药肾脏清除率。② 基因敲除动物模型。采用基因敲除技术使MATE转运体基因失活或缺失。应用此模型考察药物是否经MATE介导转运的体内过程。Tsuda等[23]通过Mate1基因敲除法观察典型底物二甲双胍的药代动力学特征, 基因敲除小鼠较野生型小鼠体内二甲双胍AUC0-60 min增长了2倍, 而尿排量显著减少, 肾清除率 (CLren) 和肾分泌率 (CLsec) 分别约为野生型小鼠的18% 和14%。肝脏浓度较野生型小鼠显著升高[24]

4 抑制剂研究进展 4.1 抑制剂分类

一些药物对MATEs抑制的选择性高, 为特异性MATEs抑制剂 (表 2),Wittwer等[21]确定了一些临床常用药物为MATE1的选择性抑制 剂, 包括法莫替丁 (famotidine)、茚地那韦 (indinavir)、利托那韦 (ritonavir) 和伊马替尼 (imatinib); 而抗疟疾药乙胺嘧啶是MATE1和MATE2-K的抑制剂[25]。另一些药物既可抑制MATEs, 还可抑制OCTs, 为MATEs和OCTs共同抑制剂。

Table 2 Inhibitors of MATEs[8]
4.2 研究方法

① 转染细胞模型。采用转染MATEs的细胞, 观察抑制剂对已知底物转运的影响, 确定是否为转运体的抑制剂, 如采用hMATE1-HEK293和hMATE2-K-HEK293, 观察乙胺嘧啶对二甲双胍摄取的影响, 结果表明乙胺嘧啶为MATEs的竞争性抑制剂。② 整体动物或人体。通过测定MATE抑制剂对底物类药物血药浓度、尿药排泄量和动物体内组织浓度的影响, 进一步阐明抑制剂在体内的抑制情况。Ito等[26]研究了乙胺嘧啶干预下健康人体内二甲双胍整体药动学过程。结果表明, 乙胺嘧啶在微剂量和治疗剂量分别使二甲双胍肾清除率显著降低23% 和35%; 在治疗剂量,Cmax和AUC分别增加了142% 和139%, 表明乙胺嘧啶为MATE蛋白有效抑制剂。

5 研究意义 5.1 生理学研究意义

MATE除了分布于肝细胞胆小管面及肾小管刷状缘膜上外, 也分布于各种上皮细胞, 包括胰导管细胞和内分泌细胞 (如睾丸间质细胞)[4, 27]。有研究表明, 疏水性激素如睾酮和肾上腺酮也是MATE的底物[4, 27]。因此,MATE也负责内源性有机阳离子如类固醇激素通过细胞膜的分泌[28]。因此,MATE的研究有利于阐明内源性有机阳离子物质在体内的转运机制。

5.2 病理学研究意义

在人类疾病的动物模型中, 发现肾中Mate1的表达在急性肾损伤、慢性肾功能衰竭情况下降低[29], 而在代谢性酸中毒时增加[30], 这表明病理条件可能影响MATE1的表达, 随后影响其底物 (如西咪替丁、二甲双胍等) 的药代动力学过程。因此, 需要在人体内研究疾病情况下MATE的表达变化情况及对底物类药物药动学的影响规律。

5.3 药理学研究意义

① 阐明新的治疗靶点。在体外稳定转染hMATE1-HEK293细胞实验中观察到一些抗肿瘤药如米托蒽醌和依托泊苷为MATE1的抑制剂[31], 提示化疗过程中,MATE1对肿瘤细胞化疗敏感性发挥重要的作用, 可能成为防止抗肿瘤药耐药性的新治疗靶点。② 阐明药动学规律。在肝脏和肾脏等脏器,OCT-MATE介导的定向转运代表了包括药物、毒素和内源性物质的一个消除通路。OCTs在肾脏近端小管的基底膜及肝脏血窦侧细胞膜表达, 可摄取底物进入细胞; 而MATEs将底物泵出细胞, 排到胆汁或肾小管, 从而完成排泄过程。因而, 进行药物的MATE介导的转运研究, 有助于阐明药物的排泄过程和组织分布过程。例如, 在Mate1基因敲除小鼠体内, 二甲双胍血浆、肾脏组织浓度均显著升高, 尿排泄量明显减少[23]。肾脏清除率是野生型小鼠的14%。表明MATE在二甲双胍肾小管分泌排泄过程中发挥重要作用; 且二甲双胍肝脏浓度, 组织/血浆比率均明显高于对照组[23]。然而, 在大鼠胎盘, 与肾脏和肝脏OCT-MATE定向转运模式不同,Mate1表达 于顶侧膜 (面向母体); 而Oct3表达于基底膜侧 (面向胎儿), 结果表明1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl-4- phenylpyridinium,MPP+)[32]和二甲双胍[11]可存在从胎儿向母体侧转运过程。③ 阐明药物毒性机制。抗癌药物顺铂 (cisplatin) 是4种铂类药物中唯一产生严重肾毒性的药物。这是因为铂类药物与肾小管细胞 中OCT和MATE转运蛋白的亲和力不同而造成[33]。顺铂和奥沙利铂 (oxaliplatin) 均为OCT2的底物, 被摄取进入肾小管细胞。同时, 奥沙利铂是肾MATE2-K的底物, 能够有效地跨过顶侧膜通过尿液消除; 而顺铂则在肾细胞中蓄积, 导致明显的肾毒性。MATE1转运蛋白抑制剂可影响抗肿瘤药物肾和胆汁的排泄过程, 而影响其肝、肾毒性。如MATE抑制剂乙胺嘧啶能够增强铂类物质导致的肾毒性[33]。MATE转运 体也可能在化疗期间成为避免毒性的靶点[31]。④ 阐明药物相互作用机制。在健康志愿者体内, 乙胺嘧啶使二甲双胍肾清除率降低了35%,Cmax和AUC均显著增加[26]; MATE抑制剂甲氧苄啶可导致二甲双胍肾清除率显著减少 (从31至21 h-1), 半衰期延长 (从2.7到3.6 h), 导致Cmax和AUC分别增加了38% 和37%[34]。在小鼠体内MATE抑制剂乙胺嘧啶使二甲双胍肝脏浓度、组织/血浆比率均明显高于对照组[23,25]。最近的研究表明, 肾脏消除过程中, 西咪替丁与其他药物发生相互作用的机制是基于对MATE的抑制, 而不是OCT2[25]。止吐剂昂丹司琼与铂类抗肿瘤药物常常联合用药, 但昂丹司琼为MATE潜在抑制剂, 能够显著增加铂类物质在小鼠的肾脏蓄积, 导致严重的肾脏毒性, 提示两种药物临床联用可能增加铂类药物化疗患者肾毒性的风险[35]。⑤ 基因多态性研究意义。MATEs的基因多态性对底物类药物的临床疗效具有重要影响。如二甲双胍在临床治疗中出现的 个体差异部分原因可能是由于SLC47A基因的的变异引起[15, 36]。例如,SLC47A1等位基因rs2252281T >C多态性和rs2289669G > A多态性患者体内二甲双胍降糖治疗效果增强[15, 36]。但有报道,SLC47A2等位基因rs12943590G > A多态性二甲双胍的降血糖活性降低[15]。同样,Becker等[36]研究表明,MATE1遗传变异与二甲双胍降低糖化血红蛋白效应有关。

6 展望

越来越多的研究表明,MATEs转运蛋白在有机阳离子药物的肝、肾组织分布和肾脏及胆汁排泄过程中发挥重要作用, 进而可影响底物类药物的药效和毒性, 目前有多种临床使用的药物被确定为MATEs的底物或抑制剂。MATEs的研究将对于阐明药物的体内过程和指导临床合理用药具有重要意义。

目前,MATEs介导中药的转运情况和中药对MATEs的影响情况, 即中药与MATEs相互作用的规律尚不清楚。由于中药本身成分的复杂性, 其对药物转运体的影响可能更为复杂。由于临床上中药与西药联合用药的普遍性, 有必要对中药与MATEs等转运体的相互作用开展深入的研究, 阐明相互作用的规律与机制, 从而有利于指导中药与西药的联合用药。

作为药物转运体,MATEs的研究仍处于初期, 研究的方法正不断完善, 对其转运机制、种属差异、基因多态性等进行深入研究, 将有助于利用药物转运体的特点增强药物靶向性、提高药物的疗效; 指导合理的药物联用, 提高疗效和减少不良反应; 阐明药物的体内过程规律, 促进新药的研发。

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