药学学报  2014, Vol. 49 Issue (8): 1181-1187   PDF    
常用亲水凝胶辅料的流变学性质研究
侯岩龙, 李鹤然, 高亚男, 王岩, 王齐放, 徐璐, 刘振云, 陈洪涛, 李三鸣     
沈阳药科大学药学院, 辽宁 沈阳 110016
摘要:本文以黏度为指标考察卡波姆(Carbopol) 等常见亲水凝胶辅料的流变学性质。分别采用旋转法和落球法测定黏度;以黏度对数(lnη) 对浓度线性拟合,根据斜率考察辅料黏度与浓度的关系;通过阿伦尼乌斯(Arrhenius) 公式计算辅料的黏流活化能(Eη),考察辅料黏度与温度关系。结果表明,旋转法与落球法测定黏度的结果一致;瓜尔胶(guargum,GG) 和羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC) 等溶液黏度受浓度影响较大(k > 5),聚乙烯吡咯烷酮K30(polyvinylpyrrolidone-K30,PVP-K30) 和聚乙二醇6000(polyethy-leneglycol,PEG6000) 等受到影响较小(k < 0.2);不同辅料的黏流活化能比较相近,介于30~40 kJ·mol-1。因此溶液流变学性质的研究可对辅料的应用提供依据,为辅料结构、性质与功能之间关系的研究奠定了基础。
关键词凝胶辅料     流变学性质     黏度     落球法     旋转法     黏流活化能    
The rheology properties of common hydrophilic gel excipients
HOU Yan-long, LI He-ran, GAO Ya-nan, WANG Yan, WANG Qi-fang, XU Lu, LIU Zhen-yun, CHEN Hong-tao, LI San-ming     
School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
Abstract: To investigate rheological properties of common hydrophilic gel excipients such as Carbopol based on viscosity, the viscosity was determined by rotation method and falling-ball method. Linear regression was made between lnη and concentration, the slope of which was used to explore the relation between viscosity and concentration of different excipients. The viscosity flow active energy (Eη) was calculated according to Arrhenius equation and was used to investigate the relation between viscosity and temperature of different excipients. The results showed that viscosities measured by two methods were consistent. Concentration of guargum (GG) and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) solution had a great influence on the viscosity, k > 5; while concentration of polyvinylpyrrolidone-K30 (PVP-K30) and polyethylene glycol 6000 (PEG6000) exerted a less effect on viscosity, k < 0.2; viscosity flow active energy of different excipients were close, which ranged from 30 to 40 kJ·mol-1. Therefore, rheological properties study could provide the basis for application of excipients and establish a foundation for the research of relation between excipients structure, property and function.
Key words: gel excipient     rheological property     viscosity     falling-ball method     rotation method     viscosity flow active energy    

凝胶性辅料也称干凝胶,在特定的溶剂环境下可以失去或部分失去流动性形成凝胶或使系统的黏度和其他流变学性质发生改变。此性质用于多种剂型,比如: 利用其黏度和稠度改变的性质制备混悬剂; 利用形成凝胶的特性制备凝胶型软膏或其他半固体制剂。而凝胶剂的另一性质是可以控制药物的释放速 率,达到缓释或控释的目的。凝胶具有良好的生物相

容性,可以制成植入剂、皮肤修复敷材和软膏等。与油性基质软膏相比,凝胶型软膏具有局部给药后易吸收、形状美观、易于涂布、不污染衣物和稳定性较好等优点。凝胶骨架缓控释技术在制剂中应用最多也最成熟。所有这些性质,都源于凝胶型辅料的功能性,尽管胶凝性辅料都可以形成凝胶,但不同材料的胶凝能力、形成的凝胶性质不尽相同,外界条件对胶凝过程以及形成的凝胶性质的影响也不一样,了解和掌握各种胶凝材料的性质及其规律对处方科学设计有十分重要的意义。

凝胶按类型分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和乳剂型凝胶,其中亲水性凝胶应用最多。胶凝性辅料多为大分子化合物,可分为天然高分子材料、半合成和合成高分子材料。海藻酸钠 (sodium alginate,SA) 和明胶 (gelatin,GEL) 等属于天然高分子材料; 壳聚糖 (chitosan,CS) 和纤维素衍生物如HPMC和羧甲基 纤维素钠 (sodium carboxymethylcellulose,CMC-Na) 等是半合成高分子材料; 而PVP-K30、聚乙烯醇124 (polyvingakohol-124,PVA-124)和丙烯酸聚合物如Carbopol等则是合成高分子材料[1]

目前有关辅料性质、影响辅料性质的因素、辅料性质与其分子结构的关系及辅料性质对制剂功能影响的研究相对比较薄弱,更缺乏规律性的归纳和总结,而这些规律对于药物剂型的设计、生产工艺以及质量控制十分重要[2]。本文以多种凝胶材料的胶凝性质为例,以流变学性质为指标,系统研究了不同种类和相同种类不同浓度辅料的性质,温度对辅料性质的影响,并挖掘和探索其内在的本质及规律。

材料与方法

材料与仪器 Carbopol (Carbopol 1342P,批号: CC955BK828; Carbopol 974P,批号: CC91AAB549,美国BFGoodrich公司); PEG6000 (批号: HG3320-99,分析纯,天津博迪化工有限公司); HPMC (HPMC-K100M,批号: PD381348; HPMC-K15M,批号: PD364194; HPMC-K4M,批号: PD353356),低取代羟丙基纤维素 (low-substituted hydroxypropylcellulose,L-HPC,分析纯) (美国Colorcon公司); PVP-K30 (批号: HG3513- 99,天津博迪化工有限公司); 透明质酸钠 (sodium hyaluronate,HA-Na,批号: 1109241,相对分子质量: 150 000,山东福瑞达生物化工有限公司); CS (批号: D101020190,相对分子质量: 150 000,浙江金壳生物化学有限公司); SA (批号: HG31976-99,黏度0.076 Pa·s),CMC-Na (批号: 2010417,黏度0.8~1.2 Pa·s),阿拉伯树胶 (arabic gum,AG,批号: HG3139-99,黏度0.08~0.12 Pa·s),GEL (批号: HG3-338-99),GG (相对分子质量: 220 000) (天津博迪化工有限公司); 泊洛沙姆407 (poloxamer407,F127),泊洛沙姆188 (poloxamer188,F68) (德国BASF公司); PVA-124 (批号: F20101208,98%~99%,中国医药集团上海 化学试剂公司)。其余辅料为化学纯。NDJ-8S型旋 转黏度计 (上海精科仪器厂),不锈钢球 (平均质量m = 0.032 85 g,RSD= 0.64%,d = 2 mm),去离子水 (实验室自制)。

材料的分散溶胀与溶解 因辅料性质的差异,其溶解或溶胀的方法也不同。L-HPC: 取辅料适量,加入碱性水溶液 (10% NaOH) 分散; CS: 取辅料适量,加入酸性水溶液 (5% 醋酸) 分散; HPMC系列辅料: 取辅料适量,在70 ℃水中分散,缓慢降至室温; F68: 取辅料适量,在4 ℃水中分散; 其他辅料: 分别取辅料适量在室温下溶解或分散; 以上样品在制备均匀后均需室温放置24 h,使之充分溶胀。

黏度的测定方法

旋转法 将待测的辅料溶液于25 ℃水浴中恒温约15 min,选择合适转子从低转速到高转速 (0.3、0.6、1.5、3、6、12、30和60 r·min-1),依次测定黏度并绘制其流变学曲线。

落球法 实验装置如图 1,内径D = 23 mm,l = 150 mm,H为液柱高度。分别配制2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0% 和5.0% SA溶液,将待测液注入量筒中,液面高于上刻度线L1约 10 mm,将球轻轻放在液体表面,记录钢球下沉过程中经过L1L2刻线之间所用时间,并计算黏度。

Figure 1 Apparatus of falling-ball method

如果液体无限深广、钢球下落速度较慢时,黏滞阻力为:

上式称为斯托克斯公式,其中r是小球的半径; η为液体的黏度。小球开始下落时,由于速度尚慢,阻力小; 但随着下落速度增大,阻力也随之增大,最后重力、浮力与黏滞阻力达到平衡。在竖直方向上对小球进行受力分析,可得:

因此,小球将在竖直方向上做匀速直线运动,由上式可得:

由于黏度的测定是在量筒中进行的,不能满足无限深广的条件,必须对黏度计算公式进行校正[3]:

其中,ρ'为钢球密度 (g·cm-3); ρ为所测聚合物溶液的密度 (g·cm-3); d为钢球直径 (m); D为圆筒半径 (m); t为下落时间 (s); l为测试段的长度 (m); g为重力加速度 (9.8 m·s-2); η为黏度(Pa·s)。

黏度与浓度的关系 配制系列浓度的辅料溶液,在25 ℃下分别按照旋转法和落球法测定各辅料溶液的黏度,绘制黏度与浓度的关系曲线,并利用黏度对数 (lnη) 与质量浓度 (C,w/w) 线性关系的斜率,比较辅料的胶凝能力。

黏度与温度的关系 在一定温度范围内,高聚物的表观黏度和温度关系符合指数定律[4]:

式中ηa为表观黏度 (Pa·s); A为常数,Eη为黏流活化能 (kJ·mol-1); R为气体常数 (8.314); T为绝对温度 (K)。进一步推导得:

lnηa呈线性关系,斜率,截距为A'。

Eη反映了辅料对温度的敏感程度,Eη越高,黏度对温度越敏感[5,6]。将超级恒温水浴调至测定温度 (± 0.1 ℃),待供试品温度恒定后,按照旋转法和落球法测定不

同温度下溶液的黏度,绘制lnηa与温度的倒数的关

系曲线,并依照斜率计算黏滞能。

统计学分析 结果以x± s表示,旋转法与落球法比较采用成对t检验。

结果 1 辅料溶液的流变学曲线

16种常用胶凝性辅料的流变学曲线如图 2。随 着剪切速率γ增大,各辅料溶液的黏度呈现出不同的变化趋势: F68、HA-Na、CS、SA和AG溶液的黏度随剪切速率的增大而增加,并逐渐趋于恒定; CMC-Na、

Figure 2 Rheological curves of different excipient solutions at (25 ± 0.5) ℃ (x± s,n = 5). HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose; HA-Na: Sodium hyaluronate; CS: Chitosan; SA: Sodium alginate; AG: Arabic gum; PVA-124: Polyvingakohol-124; L-HPC: Low-substitutedhydroxy-propylcellulose; GG: Guargum; F68: Poloxamer 188; CMC-Na: Sodium carboxymethylcellulose; PVP-K30: Polyvinylpyrrolidone-K30; PEG6000: Polyethyleneglycol

L-HPC、GG、HPMC和PVA-124溶液的黏度增加到一定值后呈下降趋势; 而Carbopol类溶液随剪切速率增大黏度急剧减小。

2 旋转法与落球法比较

以SA为例,旋转法与落球法测定黏度结果如图 3。随浓度增大,辅料溶液黏度变大。这是由于分子链在溶液中均匀分散,无规则取向,随着浓度的增加,分子间缠结点增加,摩擦力增大进而导致黏度增加[7]。旋转法和落球法所得结果无显著性差异 (P > 0.05)。

Figure 3 Viscosity of SA with different concentration determined by rotation method and falling-ball method [x± s,n = 3 (rotation method),n = 5 (falling-ball method)]
3 黏度与浓度的关系

黏度ηC的变化结果见图 4,溶液的黏度是 分子间作用力的反映。凝胶类辅料大多含有羧基、氨基和羟基等可以形成氢键的基团,分子间作用力主要取决于分子间形成氢键的多少和强弱。此外,分子质量也是影响黏度的重要因素。黏度对数lnηC 拟合结果见表 1。直线的斜率越大,较小的浓度变化可引起黏度较大变化,黏度对浓度的依赖越强。旋转法测得辅料浓度依赖性强弱顺序依次为GG > HPMC- K100M > CMC-Na > SA > CS > HA-Na; 落球法测得顺序为GG > CMC-Na > HPMC-K100M > SA > CS > HA- Na。两种方法所拟合直线斜率相近,各种辅料浓度依赖性顺序基本一致。

Figure 4 Viscosity curves of excipient solutions with different concentrations determined by rotation method (25 ± 0.5 ℃) (x± s,n = 3)

Table 1 Correlation results of lnη-C equation determined by rotation method and falling-ball method at (25 ± 0.5) ℃
4 黏度与温度的关系

旋转法所测得的不同辅料浓度与温度的关系见图 5。辅料溶液的黏度随温度升高而降低。温度升高,分子的动能增加,运动速度加快,分子间作用力减弱。特别是分子的剧烈运动会削弱分子间的氢键,甚

Figure 5 Viscosity curves of excipient solutions with different temperatures (about 5 to 80 ℃) determined by rotation method (x± s,n = 3)

至导致部分氢键断裂,从而导致体系的黏度减小[8]

两种方法所得的lnηa的拟合情况及Eη结果\见表 2。不同材料的黏流活化能Eη多数集中在30~40 kJ·mol-1之间,对温度的敏感程度相近。Carbopol系列的Eη较小,约10 kJ·mol-1,溶液的黏度受温度影响较小,在应用过程中有良好的温度耐受性[9]。GEL具有较大的Eη (约为258 kJ·m ol-1),因为当GEL溶液浓度达到5% 后,降低温度会使GEL溶胶相转变形成凝胶[10],致使黏度迅速增大,在相转变点附近对温度

Table 2 Eη and correlation results by lnηa- equation determined by rotation method and falling-ball method (about 5 to 80 ℃). [Eη,x± s,n =3 (rotation method),n = 5 (falling-ball method)]. GEL: Gelatin

变化敏感。反之,F68溶液的Eη约为 -891 kJ·mol-1,呈现出典型的反向凝胶性质,即在胶凝点附近随温度升高,黏度急剧增大形成凝胶,对温度极其敏感。由于此种特性,F68可作为原位凝胶制剂的良好基质[11,12]。旋转法测得Eη大小顺序依次为CS > CMC-Na > PVA- 124> HPMC-K100M > HA-Na > SA; 落球法测定顺序为CS > CMC-Na > HPMC-K100M > PVA-124 > HA-Na > SA。两种方法测得溶液的Eη大小顺序排列几乎一致,标准偏差平均值小于4 kJ·mol-1

讨论

水溶性辅料中含有大量亲水基团,如羧基、羟基、胺基和醚基等,其聚集结构十分复杂。一般而言,辅料在溶液中以无规则线团、伸展状或螺旋状存在,形态决定于两种作用力,即辅料链段与溶剂和辅料链段之间的作用[13]。绝大多数水溶性辅料溶液在达到一定浓度后会显示出非牛顿流体的性质,并具备不同流变性质,如剪切稀释性、剪切增稠性和触变性等[14,15]。出现剪切增稠的原因: 由于分子支链较长,随剪切速率γ增大,当分子链沿流动方向有一定取向后,大分子的支链和主链之间相互交错,形成了物理交联的网状结构,从而导致剪切黏度的增大。随着γ继续增大,若这种物理交 联较稳定,不被破坏,则溶液黏度达到稳定状态,如: PVP-K30和HA-Na等; 若交联结构逐渐被破坏,则表现出表观黏度先增高后降低的流变行为,如GG和L-HPC等。出现剪切稀释的原因是: 当静止时,溶剂分子与大分子链段相互作用,大分子链呈紧或松的卷曲状态,辅料处于平衡状态; 当出现剪切速率时,辅料构象发生变化,长链分子偏离平衡构象,沿流动方向取向,使大分子间的相对阻力减小,表现出宏观黏度的下降,当剪切速率增加到一定程度时,辅料构象无法变化,此时黏度降低到最小值,如卡波姆系列。由此推断,出现不同流变行为的根本原因在于长链缠结结构的形成和破坏以及分子链发生取向变化[7,16,17]

影响水溶性辅料溶液黏度的因素有很多,如浓度、分子质量、剪切速率、温度、压力甚至溶解过程等[15]。而辅料溶液多为非牛顿流体,用旋转黏度计测定时不同转速下所得的黏度值也会不同,所以本实验在测定同一溶液黏度变化时选择相同的转子且转速统一为12 r·min-1

落球法亦称斯托克斯法,是多种黏度测定方法中最基本的一种,适用于具有一定黏度和透明度的牛顿流体和单一剪切速率下的非牛顿流体[10,18]。其 原理为当金属钢球在黏性液体中下落时受到3个作用力: 钢球的重力、液体对钢球的浮力和黏滞阻力。其中浮力和黏滞阻力的方向与钢球运动方向相反。

落球法测定的是样品的绝对黏度,与旋转法相比具有设备简单和直观等优点,但适用范围较窄。钢球在黏度较小的样品中下落速度过快,不易计时; 而在黏度较大的样品中不下落或下落缓慢,给实验过程带来不便。而且斯托克斯定律适用于无限深广条 件,考虑实验条件及样品量的要求,一般选择50 mL量筒。此外,人工记录测量结果容易引入误差。若采用联机化自动式落球黏度计测量并记录整个下落过程,实验结果将更为科学。

辅料溶液浓度较低时,分子链的弥散未达饱和,此时lnη随浓度线性增长,随浓度增大分子链的弥散逐渐饱和,黏度的增长变得越来越缓慢[8]。因此lnη-C只在一定范围内呈线性关系。Mallakpour等[19,20,21]亦应用其他复杂模型对辅料溶液黏度进行预测。

凝胶辅料的评价方法有多种角度,如: 黏度、黏附性、生物相容性和降解性等。本文只针对流变学进行了评价,评价结果不够全面。此外,辅料不同的型号或分子质量对其性质也会产生很大的影响,因此在应用时还应对所选辅料进行全面了解。

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